公司官员表示， 参加研究-101测试的四名患有Duchenne肌营养不良症（DMD）的男孩的新九个月数据显示， Sarepta Therapeutics的微肌营养不良蛋白基因治疗结果仍然显示出“非常令人鼓舞”的结果。
在最近的投资者网络研讨会上给出的这些更新数据显示，基因治疗导致肌肉中肌营养不良蛋白表达增加81.2％，伴随着男孩功能表现的显着改善，并且没有副作用的迹象。
Sarepta公司总裁兼首席执行官道格·英格拉姆在网络研讨会上说：“数据仍然非常令人鼓舞，功能终点不断改进，前所未有的生物标志物结果和安全性也在不断提高。”
Sarepta希望在新的2期试验中证实这些结果 - 名为Study-102（NCT03769116） - 现在希望招募24名患有4至7岁DMD的男孩。该试验仍在招募参与者，正在 俄亥俄州的Nationwide儿童医院进行，由其首席研究员Jerry Mendell医师指导。（此处提供联系方式和其他注册信息。）
“我们现在的目标是采取我们所看到的这四位患者非常令人兴奋的结果，并在我们的安慰剂对照，盲法试验中确认它们，”英格拉姆说。
称为AAVrh74.MHCK7.micro-肌营养不良蛋白的基因疗法使用腺相关病毒或AAV来递送微肌营养不良蛋白，一种较短版本的肌营养不良蛋白基因。虽然较短，但微肌营养不良蛋白基因含有足够的信息来产生和恢复肌营养不良蛋白的功能。
由全国儿童研究人员开发并由Sarepta授权，基因疗法专门为肌肉组织 - 特别是心肌 - 提供微肌营养不良蛋白基因。由于DMD患者经常死于心脏病，因此拯救心肌功能至关重要。
Study-101（NCT03375164）招募了四名患有DMD的男孩，年龄在4到7岁之间，血液中的肌酸激酶（CK） - 肌肉炎症的标志 - 在试验开始时（基线）在20,000到35,000 U / L之间。
每个给予单剂量的基因治疗施用到血流中。为了防止他们的免疫系统瞄准和破坏治疗，他们也接受皮质类固醇。在最初的30天内给予高剂量，然后是他们的标准护理皮质类固醇剂量。
该研究的主要目标是安全性，但几个次要终点侧重于肌肉功能的变化，包括100米定时测试，上升时间，四阶爬升测试，以及北极星动态评估（NSAA）。
NSAA是一个17项评定量表，用于测量运动能力 - 例如从患者起身，从躺卧到坐姿，从坐姿到站立 - 在活动患者中的能力。评分范围从零（无法执行任何这些活动的患者）到34，当完成所有时。
如先前报道的，在基因治疗注射后90天进行的肌肉活组织检查的分析显示肌营养不良蛋白在肌膜（肌膜）处广泛定位。研究人员量化肌肉膜上微肌营养不良蛋白的量（称为强度），并报告与基线或治疗前相比增加了96％。
在治疗后90天，他们还在4名患者中检测到81.2％的微肌营养不良蛋白阳性肌纤维。
另一种称为蛋白质印迹的技术用于量化微肌营养蛋白的总量。在调整脂肪和纤维化后，与研究开始相比，观察到微肌营养不良蛋白增加95.8％。不调整结果时，仍然可以看到增加74.3％。
微肌营养不良蛋白基因以每个细胞3.3个拷贝存在。
“所有这些活组织检查数据在我们看到的拷贝数和肌营养不良蛋白含量方面非常一致，因此我们可以看到活检后90天高水平，广泛的微肌营养不良蛋白表达，”Louise Rodino-Klapac说。 ，博士，Sarepta高级副总裁。
治疗后近9个月（270天），NSAA评分显示运动能力显着改善。（Sarepta此前曾报告患者1的数据，此更新涵盖了患者2,3和4的数据。）
来自1岁，2岁和4岁4至5岁患者的NSAA数据显示，该评分在约9个月内增加了8分，“远远超出了我们从自然史中预测的结果，”Rodino-Klapac说。
4至5岁患有DMD的自然史数据显示，类固醇治疗可使NSAA评分提高两点。
在试验开始时，3岁，6岁的患者具有最高的基线NSAA评分--26 - 并且在9个月时仍然显示出两点的改善。这个较小的改进非常重要，因为“我们知道自然历史数据中的6岁和7岁儿童实际上在一年内下降了4个点，”Rodino-Klapac补充道。
来自所有患者的汇总数据显示NSAA评分从基线（研究开始）的平均改善6.5个点。
Rodino-Klapac说，这些结果意味着“这些患者可以独立完成6项活动，而其他未经治疗的DMD男孩则无法做到。”
每个额外功能测量的结果 - 上升时间，四阶爬升测试和100米定时测试 - 在所有四名患者中也显示从基线到第270天的改善。
根据新数据，上升时间提高0.8秒，四阶爬升测试时间提高1.2秒，100米测试时间提高7.95秒。
炎症生物标志物CK随时间呈现总体下降趋势。虽然存在一些变异性，但研究人员认为协议指导的中断 - 即在测量CK之前参与这些活动的患者（活动可以诱导生物标志物水平的峰值），数据显示CK水平降低的整体趋势，研究人员认为这令人鼓舞。
虽然4到7岁的DMD男孩的CK水平在20,000到40,000 U / L之间，但这个范围仅在研究开始时检测到。在以后的测量中，值总是在下降。最重要的是，在近九个月的时间内观察与降低CK水平相关的NSAA评分改善时，有明显的持续改善。
研究人员发现CK的减少与类固醇的使用有关，这一发现在其他研究中也有所体现。
公司官员表示，在整个试验过程中没有发现针对微肌营养不良蛋白的免疫反应。
安全性信号仍为阳性，患者继续表现良好且没有不良副作用的证据。如先前报道，三名患者的γ-谷氨酰转移酶（GGT）升高，这是肝损伤的标志物，但这些水平在增加类固醇剂量后一周内恢复正常。
该研究将跟踪这些患者共三年。没有进一步的活检计划用于中间时间点。
“没有计划对这些儿童进行为期12个月的活检，原因是儿童手术非常具有侵入性......然而，Sarepta正在研究如何在长期内找到治疗耐久性的良好非侵入性标记物，“英格拉姆说。
Sarepta计划不对这些首批患者进行进一步更新，现在重点转向2期安慰剂对照试验。
英格拉姆说：“虽然是初步的，但这些功能性结果比以前在Duchenne中看到的任何东西都要好，甚至比我们在开始时预期的要好。”CK下降是前所未有的，并且（...）我们非常受到观察到的安全概况的鼓舞。“
研究102（NCT03769116） - 希望招募24名男孩患有DMD，年龄从4岁到7岁 - 将参与者随机分配到基因治疗或安慰剂。试验的主要结果是在12周后继续评估治疗的安全性和微肌营养不良蛋白表达的变化。大约13名患者已经参加了试验，招募仍然开放。可在信息审判的官方页面。
Sarepta还计划在2019年底之前进行多中心试验，以测试微肌营养不良蛋白疗法的商业供应。该试验将在美国至少10个临床站点进行，并可能在美国以外的地点进行
总体而言，这些结果“在Duchene的任何一项试验中都是前所未有的，因此我们要小心不要过度分析四名患者的初步结果，但它确实让我们相信我们正处于正确的轨道上”，英格拉姆说。
“我们的目标，当然也是我们的主观信念，从我们所看到的一切，我们都有一种能够真正改变和扩展并改善DMD儿童生活质量的疗法，”他补充说。
